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Le réseau de réseaux du ventricule droit (RV/N2)


Le projet collaboratif RV/N2 est dirigée par le Dr Duncan Stewart de l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa, Ottawa, ON, Canada.  

Le ventricule droit (VD) joue un rôle essentiel dans la capacité fonctionnelle et les résultats cliniques de diverses maladies cardiovasculaires, incluant l'hypertension pulmonaire (PH) et diverses formes de cardiopathie congénitale (CHD). Cependant, le VD a reçu beaucoup moins d'attention que le ventricule gauche (VG). Le VD a une capacité remarquable à subir de profondes adaptations pour s'adapter à une surcharge de volume ou de pression ; cependant, il existe une énorme hétérogénéité interindividuelle dans la capacité d'adaptation du VD. Chez de nombreux patients, un remodelage inadapté du VD conduit à une insuffisance ventriculaire droite et finalement au décès ou à la transplantation. Les thérapies qui se sont avérées efficaces dans la fonction du VG n'ont pas fonctionné pour la fonction du VD. Le projet RV/N2 tirera parti des formidables forces et ressources à travers le Canada, ainsi que des collaborations internationales stratégiques, pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la fonction du VD et construire une plateforme d'essais cliniques qui couvre tout le continuum de la vie afin de faire la lumière sur différents sous-types d'insuffisance du VD.

Chef d'équipe

Dr Duncan Stewart
Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa

Membres de l'équipe RV/N2

Essai de plateforme adaptative pour les thérapies ciblant la fonction VD (CRAVE)

De nombreux essais préalables sur la fonction VD ont recruté un petit nombre de patients, et un certain nombre d'entre eux ont été interrompus prématurément ou n'avaient pas la puissance nécessaire. L'essai de la plateforme CRAVE, dirigé par le Dr Jason Weatherald, pneumologue à l'Université d'Alberta, vise à résoudre ce problème en utilisant un essai de platerforme. Ce type de concept permet d'utiliser plusieurs traitements/doses qui sont comparés à un même contrôle, augmentant l'efficacité. Les mêmes thérapies peuvent alors être évaluées simultanément dans différentes conditions pathologiques, tels que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire et les cardiopathies congénitales. Des analyses intermédiaires peuvent définir les paramètres pour un arrêt anticipé ou pour un passage à l'étape suivante de la recherche.

Les populations qui seront étudiées dans la plateforme CRAVE comprennent : l'hypertension pulmonaire artérielle, l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée ou réduite avec dysfonctionnement du VD, l'hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire et les CHD. 

À ce stade, le protocole d'une étude de faisabilité CRAVE a été élaboré. Il s'agira d'un essai canadien de 5 centres portant sur 30 participants souffrant d'hypertension pulmonaire et de dysfonctionnement du ventricule droit, randomisés entre le placebo, la ranolazine et l'empagliflozine. L'équipe évaluera 1) la proportion de participants éligibles approchés pour obtenir leur consentement ; 2) la proportion de participants ayant donné leur consentement qui sont randomisés ; 3) le taux moyen d'inscription des participants par centre et par mois ; 4) la perte de suivi ou le décès ; et 5) la capacité à recueillir des données pour les résultats secondaires. La soumission à Santé Canada est prévue pour mai 2024 et l'approbation éthique et l'activation du premier site d'ici septembre 2024. Cet essai de faisabilité permettra de déterminer la conception et le nombre de centres requis pour l'essai de la plateforme adaptative CRAVE, de plus grande envergure.

   

Ce projet a reçu le soutien financier des IRSC, du Consortium pour l'accélération des essais cliniques et du Fonds ORACLE pour la médecine de précision de la Fondation de l'Institut de cardiologie de l'Université d'Ottawa.

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Dr Jason Weatherald 
Université d'Alberta

Dre Marie-Alexandre Chaix 
Institut de Cardiologie de Montréal

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Dr Matthieu Ruiz 
Institut de Cardiologie de Montréal

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Dr. Lisa Mielniczuk 
Institut de Cardiologie de l'Université d'Ottawa

RV/N2 Métabolomique  

À ce jour, le VD a été peu étudié et les mécanismes sous-jacents de l'adaptation et de la mauvaise adaptation du VD sont mal compris. Les voies d'adaptation au stress du VD diffèrent de celles du VG. L'une de ces adaptations est un changement métabolique chronique passant d'un métabolisme à acides gras à un métabolisme glycémique élevé. Bien qu'initialement bon, ce changement aura finalement des effets délétères en cas de stress chronique. Par conséquent, cette partie du projet RV/N2, dirigée par la Dre Marie-Alexandre Chaix, cardiologue au l'Institut de Cardiologie de Montréal, vise à mieux comprendre cette adaptation métabolomique du VD en cas de stress.   

Les objectifs du projet RV/N2 métabolomique sont : 

  1. Révéler des signatures spécifiques traduisant des perturbations du métabolisme des lipides et du glucose ;

  2. Identifier les corrélations entre les métabolites les plus significatifs identifiés par l'analyse des principaux composant et a) le statut clinique (NYHA, insuffisance cardiaque, diurétiques), b) la fonction et la dilatation du VD par imagerie (TTE et IRM), c) d'autres biomarqueurs tels que le NT-proBNP et la troponine ;

  3. Identifier les modifications du profil métabolique secondaires aux nouveaux médicaments cardiaques testés sur le VD;

  4. Identifier de nouvelles thérapeutiques potentielles. 

 

Le projet se concentre initialement sur les cardiopathies congénitales et étudiera d'autres maladies telles que l'hypertension artérielle pulmonaire et l'insuffisance du VD associées à l'insuffisance du VG.

Pour atteindre ces objectifs, l'équipe a créé une plateforme pour le processus de recrutement de divers projets tels que RV/N2. Le CCP3 est un registre intégratif et une biobanque de l'Institut de Cardiologie de Montréal, avec une collecte de données prospective dédiée aux patients adultes atteints de cardiopathie congénitale (CHD) et souffrant d'insuffisance cardiaque ou risquant de développer une insuffisance cardiaque. Les patients atteints de tétralogie de Fallot, de maladie d'Ebstein, de ventricule droit systémique avec physiologie biventriculaire (Mustard et ccTGA), ou de coeur univentriculaire gauche et univentriculaire droit avec intervention de Fontan sont ciblés pour le recrutement.

 

Les objectifs de la plateforme CCP3 sont les suivants :

  • Mieux comprendre le phénotype hétérogène et spécifique des cardiopathies congénitales avec insuffisance cardiaque.

  • Étudier les habitudes de vie des patients atteints de cardiopathie congénitale complexe,

  • Identifier les facteurs biologiques métaboliques et génétiques de la progression vers l'insuffisance cardiaque,

  • Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en étudiant le profil métabolomique et génétique.

 

La biobanque CCP3 est actuellement en phase de recrutement, ce qui permettra de réaliser le projet RVN2 et de faciliter les analyses préliminaires.

RV/N2 team members

Dr. Duncan Stewart – Cardiologue, Professeur, Institut de Cardiologie de l'Université d'Ottawa, Université d'Ottawa

Dr. Jason Weatherald – Pneumologue, Professeur Agrégé, Université d'Alberta

Dr. Marie-A. Chaix - Cardiologue, Professeure Adjointe de Clinique, Institut de Cardiologie de Montréal, Université de Montréal

Dr. Lisa Mielniczuk – Cardiologue, Professeure Adjointe, Institut de Cardiologie de l'Université d'Ottawa, Université d'Ottawa

Dr. Matthieu Ruiz - Chercheur, Professeur Adjoint, Institut de Cardiologie de Montréal, Université de Montréal

Dr. Seema Mital - Cardiologue, Professeure, The Hospital for Sick Children, Université de Toronto

Dr. Patrick Lawler – Cardiologue, Professeur Agrégé, Centre Universitaire de Santé McGill, Université McGill

Dr. Anthony Tang – Électrophysiologiste, Professeur, London Health Science Centre, Université Western

Dr. Harm Jam Bogaard – Expert en Insuffisance Cardiaque etr Dysfonction du Ventricule Droit, Centre Médical de l'Université d'Amsterdam

Dr. Roham Zamanian – Expert en Essais Cliniques sur l'Hypertension Pulmonaire et en Critères d'Évaluation en Santé Numérique, Université Stanford

Dr. Haley Hedlin – Statisticienne, Experte en Essais Adaptatifs et en Essais de Plateformes, Université Stanford

Peter Greenstreet – Candidat au Doctorat, Université Lancaster

Dr. Brandon Budhram – Médecin Résident, Université de Calgary

Jamie Myrah – Conseillère des Patients, Directrice Exécutive, Association d'Hypertension Pulmonaire du Canada

Courtney Gubbels – Chef de projet, Canadian VIGOUR Centre, Université d'Alberta, Centre de Coordination.

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